Năm 1861 các vị linh mục hội Thừa sai đã thành lập ngôi trường D’Adran tại địa điểm trường THPT Trưng Vương ngày nay. Năm 1866, trường được trao lại cho các tu sĩ dòng Lasan. Đến năm 1887, trường D’Adran Sài Gòn đóng cửa do không có nguồn tài trợ. 

Không thấy có tài liệu ghi chép khoảng thời gian tiếp theo trường được sử dụng phục vụ mục đích gì? Chỉ biết từ năm 1905 đến 1954 nơi đây trở thành Quân Y viện Coste của quân đội thực dân Pháp, nơi dạy lý thuyết và thực hành môn Mô học và Cơ thể bệnh lý. 

Năm 1957, Quân Y viện được sửa chữa thành hai trường học: trường Nữ trung học Trưng Vương (từ Hà Nội chuyển vào năm 1954.) và trường Sư phạm Nam Việt.

Trường có bốn dãy nhà chính (A,B,C,D) phục vụ cho việc giảng dạy, học tập và các khối văn phòng. Mặt bằng kiến trúc công trình được phân bố theo hình vuông, khoảng giữa là sân trường với hai hàng cây xanh thẳng tắp rợp bóng mát.

Dãy nhà A được xây theo phong cách kiến trúc Pháp. Hệ thống mái ở dãy nhà A được làm bằng gỗ, lợp ngói, các console được làm đơn giản giúp nâng phần mái cao lên.

Liền kề với dãy nhà A là dãy nhà B gồm một trệt hai lầu cũng được xây dựng theo phong cách kiến trúc Pháp.

Năm 2001, để mở rộng qui mô dạy học trường được xây thêm hai dãy nhà C và D. Tuy hai dãy nhà được xây dựng theo phong cách kiến trúc hiện đại, nhưng vẫn hài hòa với kiến trúc dãy nhà A và B, thể hiện qua cách sử dụng các cột vuông chống đỡ ở hành lang và cách tạo các cửa vòm ở tầng trệt.

Trường Trung học phổ thông Trưng Vương đã xây dựng hơn 140 năm nhưng vẫn được sử dụng và bảo quản tốt. Công trình trường THPT Trưng Vương kết hợp với các công trình trường Cán bộ Quản lý Giáo dục thành phố Hồ Chí Minh, trường THCS Võ Trường Toản, khu vực Thảo Cầm Viên và Bảo tàng lịch sử Việt Nam – thành phố Hồ Chí Minh góp phần làm đẹp thêm cho cảnh quan khu vực đường Nguyễn Bỉnh Khiêm quận 1.