Năm 1927, một bảo tàng được xây dựng trong khuôn viên Sở thú theo đồ án của kiến trúc sư Delaval. Bảo tàng mang tên vị Thống đốc Nam Kỳ đã sáng lập bảo tàng là Blanchard de la Brosse. Theo dự tính ban đầu đây là nhà triển lãm lúa gạo nhưng sau đổi thành nơi nghiên cứu và trưng bày dân tộc học và nhân chủng học của Việt Nam và khu vực.

Năm 1956, chính quyền Sài Gòn đổi tên thành Viện Bảo tàng quốc gia Việt Nam, trưng bày mỹ thuật Việt Nam, Chăm, Khơmer, Trung Quốc, Nhật Bản và các sắc tộc thiểu số.

Sau giai đoạn tiếp quản 1975 – 1978, ngày 23 tháng 9 năm 1979 bảo tàng chính thức mang tên Bảo tàng Lịch sử – thành phố Hồ Chí Minh và nằm trong hệ thống bảo tàng của Việt Nam.

Hệ thống trưng bày gồm mười tám phòng và một khu trưng bày ngoài trời của bảo tàng được chia làm hai phần:

Phần 1: Lịch sử Việt Nam từ thời Tiền sử đến năm 1945, nhằm giới thiệu cuộc sống của người tiền sử Việt Nam qua các hang động và những công cụ đá được sử dụng trong sinh hoạt hàng ngày đến thời Sơ sử - thời kỳ dựng nước và giữ nước của dân tộc Việt Nam và tiếp theo là giai đoạn của các triều đại phong kiến Việt Nam: Ngô – Đinh – Tiền Lê – Lý – Trần – Lê – Nguyễn với các nền văn hóa nổi tiếng: văn hóa Đông Sơn, văn hóa Đại Việt, văn hóa Chămpa, văn hóa cổ Nam Bộ…

Phần 2: Các chuyên đề giới thiệu khái quát về văn hóa các dân tộc phía Nam Việt Nam và một số nét đặc trưng văn hóa của một số nước châu Á với các bộ sưu tập cổ vật độc đáo như: Tượng Phật một số nước châu Á, Điêu khắc đá Campuchia, Sưu tập Vương Hồng Sển, Gốm một số nước châu Á, Xác ướp Xóm Cải - thành phố Hồ Chí Minh, Sưu tập súng thần công…

Bảo tàng Lịch sử thành phố Hồ Chí Minh đã được công nhận là di tích kiến trúc nghệ thuật theo quyết định số 1207/QĐ-BVHTTDL ngày 29 tháng 3 năm 2012 của Bộ Văn hóa, Thể thao và Du lịch.

(Trống đồng và tượng Quan Âm nghìn mắt nghìn tay trưng bày tại Bảo tàng Lịch sử - thành phố Hồ Chí Minh)